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<title>Chapter 15 모델 파라미터의 적절성 | 계량약리학 워크샵 - 초급 과정</title>
<meta name="description" content="혼합효과 모델링(mixed-effects modeling)은 신약개발과 임상시험, 시판허가 등의 주요 의사결정에 필수적으로 쓰이고 있는 계량약리학적 접근법의 핵심적인 기법으로서 그 기본개념을 익히는 것이 결코 쉽지 않습니다. 2009년부터 매년 개최해 온 PK/PD 워크샵의 내용 중에서 basic-1과 2의 교재를 입문자들이 스스로 학습할 수 있도록 한권의 책으로 펴냈습니다. 약동-약력학 모델링을 위해 가장 널리 사용하는 NONMEM 소프트웨어를 활용하기 위에 알아야 하는 기본개념들과 그 사용법을 소개합니다." />
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<ul class="summary">
<li><a href="./">계량약리학 워크샵 - 초급 과정</a></li>
<li><a href="http://www.bookk.co.kr/book/view/84646" target="_blank">도서 구입</a></li>
<li class="divider"></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="index.html"><a href="index.html"><i class="fa fa-check"></i>머리말</a></li>
<li class="part"><span><b>I 모델 구축의 기초</b></span></li>
<li class="chapter" data-level="1" data-path="intro.html"><a href="intro.html"><i class="fa fa-check"></i><b>1</b> 계량약리학과 관련 개념들</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="1.1" data-path="intro.html"><a href="intro.html#소개"><i class="fa fa-check"></i><b>1.1</b> 소개</a></li>
<li class="chapter" data-level="1.2" data-path="intro.html"><a href="intro.html#혼합효과-모델링-mixed-effects-modeling"><i class="fa fa-check"></i><b>1.2</b> 혼합효과 모델링 Mixed-effects modeling</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="1.2.1" data-path="intro.html"><a href="intro.html#집단의-데이터를-처리하는-세가지-방법"><i class="fa fa-check"></i><b>1.2.1</b> 집단의 데이터를 처리하는 세가지 방법</a></li>
<li class="chapter" data-level="1.2.2" data-path="intro.html"><a href="intro.html#혼합효과-모델링의-개념"><i class="fa fa-check"></i><b>1.2.2</b> 혼합효과 모델링의 개념</a></li>
</ul></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="2" data-path="nonmem-dataset.html"><a href="nonmem-dataset.html"><i class="fa fa-check"></i><b>2</b> NONMEM 데이터셋</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="2.1" data-path="nonmem-dataset.html"><a href="nonmem-dataset.html#필수-제어구문-작성-방법"><i class="fa fa-check"></i><b>2.1</b> 필수 제어구문 작성 방법</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="2.1.1" data-path="nonmem-dataset.html"><a href="nonmem-dataset.html#prob-레코드-작성"><i class="fa fa-check"></i><b>2.1.1</b> $PROB 레코드 작성</a></li>
<li class="chapter" data-level="2.1.2" data-path="nonmem-dataset.html"><a href="nonmem-dataset.html#data-레코드-작성"><i class="fa fa-check"></i><b>2.1.2</b> $DATA 레코드 작성</a></li>
<li class="chapter" data-level="2.1.3" data-path="nonmem-dataset.html"><a href="nonmem-dataset.html#input-레코드-작성"><i class="fa fa-check"></i><b>2.1.3</b> $INPUT 레코드 작성</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="2.2" data-path="nonmem-dataset.html"><a href="nonmem-dataset.html#predpp에-쓰는-데이터셋"><i class="fa fa-check"></i><b>2.2</b> PREDPP에 쓰는 데이터셋</a></li>
<li class="chapter" data-level="2.3" data-path="nonmem-dataset.html"><a href="nonmem-dataset.html#데이터셋-소개"><i class="fa fa-check"></i><b>2.3</b> 데이터셋 소개</a></li>
<li class="chapter" data-level="2.4" data-path="nonmem-dataset.html"><a href="nonmem-dataset.html#데이터셋-배열"><i class="fa fa-check"></i><b>2.4</b> 데이터셋 배열</a></li>
<li class="chapter" data-level="2.5" data-path="nonmem-dataset.html"><a href="nonmem-dataset.html#지정된-데이터-항목-레이블-reserved-labels"><i class="fa fa-check"></i><b>2.5</b> 지정된 데이터 항목 레이블 Reserved Labels</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="2.5.1" data-path="nonmem-dataset.html"><a href="nonmem-dataset.html#id"><i class="fa fa-check"></i><b>2.5.1</b> ID</a></li>
<li class="chapter" data-level="2.5.2" data-path="nonmem-dataset.html"><a href="nonmem-dataset.html#dv"><i class="fa fa-check"></i><b>2.5.2</b> DV</a></li>
<li class="chapter" data-level="2.5.3" data-path="nonmem-dataset.html"><a href="nonmem-dataset.html#mdv"><i class="fa fa-check"></i><b>2.5.3</b> MDV</a></li>
<li class="chapter" data-level="2.5.4" data-path="nonmem-dataset.html"><a href="nonmem-dataset.html#evid"><i class="fa fa-check"></i><b>2.5.4</b> EVID</a></li>
<li class="chapter" data-level="2.5.5" data-path="nonmem-dataset.html"><a href="nonmem-dataset.html#time"><i class="fa fa-check"></i><b>2.5.5</b> TIME</a></li>
<li class="chapter" data-level="2.5.6" data-path="nonmem-dataset.html"><a href="nonmem-dataset.html#amt"><i class="fa fa-check"></i><b>2.5.6</b> AMT</a></li>
<li class="chapter" data-level="2.5.7" data-path="nonmem-dataset.html"><a href="nonmem-dataset.html#rate"><i class="fa fa-check"></i><b>2.5.7</b> RATE</a></li>
<li class="chapter" data-level="2.5.8" data-path="nonmem-dataset.html"><a href="nonmem-dataset.html#addl-ii"><i class="fa fa-check"></i><b>2.5.8</b> ADDL & II</a></li>
<li class="chapter" data-level="2.5.9" data-path="nonmem-dataset.html"><a href="nonmem-dataset.html#ss"><i class="fa fa-check"></i><b>2.5.9</b> SS</a></li>
<li class="chapter" data-level="2.5.10" data-path="nonmem-dataset.html"><a href="nonmem-dataset.html#cmt"><i class="fa fa-check"></i><b>2.5.10</b> CMT</a></li>
<li class="chapter" data-level="2.5.11" data-path="nonmem-dataset.html"><a href="nonmem-dataset.html#covariates"><i class="fa fa-check"></i><b>2.5.11</b> Covariates</a></li>
</ul></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="3" data-path="control-stream.html"><a href="control-stream.html"><i class="fa fa-check"></i><b>3</b> NONMEM 모델 종류 별 제어구문 소개</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="3.1" data-path="control-stream.html"><a href="control-stream.html#제어구문의-구성"><i class="fa fa-check"></i><b>3.1</b> 제어구문의 구성</a></li>
<li class="chapter" data-level="3.2" data-path="control-stream.html"><a href="control-stream.html#predpp와-pred"><i class="fa fa-check"></i><b>3.2</b> PREDPP와 PRED</a></li>
<li class="chapter" data-level="3.3" data-path="control-stream.html"><a href="control-stream.html#control-record"><i class="fa fa-check"></i><b>3.3</b> 제어구문에 쓰이는 레코드</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="3.3.1" data-path="control-stream.html"><a href="control-stream.html#problem-data-input"><i class="fa fa-check"></i><b>3.3.1</b> $PROBLEM, $DATA, $INPUT</a></li>
<li class="chapter" data-level="3.3.2" data-path="control-stream.html"><a href="control-stream.html#subroutine-model-pk-des"><i class="fa fa-check"></i><b>3.3.2</b> $SUBROUTINE, $MODEL, $PK, $DES</a></li>
<li class="chapter" data-level="3.3.3" data-path="control-stream.html"><a href="control-stream.html#theta-omega-sigma"><i class="fa fa-check"></i><b>3.3.3</b> $THETA, $OMEGA, $SIGMA</a></li>
<li class="chapter" data-level="3.3.4" data-path="control-stream.html"><a href="control-stream.html#estimation-simulation"><i class="fa fa-check"></i><b>3.3.4</b> $ESTIMATION, $SIMULATION</a></li>
<li class="chapter" data-level="3.3.5" data-path="control-stream.html"><a href="control-stream.html#covariance-table"><i class="fa fa-check"></i><b>3.3.5</b> $COVARIANCE, $TABLE</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="3.4" data-path="control-stream.html"><a href="control-stream.html#모델-종류별-제어구문"><i class="fa fa-check"></i><b>3.4</b> 모델 종류별 제어구문</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="3.4.1" data-path="control-stream.html"><a href="control-stream.html#특수-advan과-일반-advan"><i class="fa fa-check"></i><b>3.4.1</b> 특수 ADVAN과 일반 ADVAN</a></li>
<li class="chapter" data-level="3.4.2" data-path="control-stream.html"><a href="control-stream.html#일반-비선형-모델"><i class="fa fa-check"></i><b>3.4.2</b> 일반 비선형 모델</a></li>
<li class="chapter" data-level="3.4.3" data-path="control-stream.html"><a href="control-stream.html#pred-모델"><i class="fa fa-check"></i><b>3.4.3</b> PRED 모델</a></li>
</ul></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="4" data-path="specific-advan.html"><a href="specific-advan.html"><i class="fa fa-check"></i><b>4</b> 특수 ADVAN을 이용한 제어구문의 코딩</a></li>
<li class="chapter" data-level="5" data-path="general-advan.html"><a href="general-advan.html"><i class="fa fa-check"></i><b>5</b> 일반 ADVAN을 이용한 제어구문의 코딩</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="5.1" data-path="general-advan.html"><a href="general-advan.html#일반-선형-advan"><i class="fa fa-check"></i><b>5.1</b> 일반 선형 ADVAN</a></li>
<li class="chapter" data-level="5.2" data-path="general-advan.html"><a href="general-advan.html#일반-비선형-advan"><i class="fa fa-check"></i><b>5.2</b> 일반 비선형 ADVAN</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="6" data-path="newer-advan.html"><a href="newer-advan.html"><i class="fa fa-check"></i><b>6</b> 기타 ADVAN</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="6.1" data-path="newer-advan.html"><a href="newer-advan.html#advan9---general-nonlinear-model-with-equilibrium-compartments"><i class="fa fa-check"></i><b>6.1</b> ADVAN9 - General Nonlinear Model with Equilibrium Compartments</a></li>
<li class="chapter" data-level="6.2" data-path="newer-advan.html"><a href="newer-advan.html#advan10---one-compartment-model-with-michaelis-menten-elimination"><i class="fa fa-check"></i><b>6.2</b> ADVAN10 - One Compartment Model with Michaelis-Menten Elimination</a></li>
<li class="chapter" data-level="6.3" data-path="newer-advan.html"><a href="newer-advan.html#advan11과-12---three-compartment-linear-model-iv-and-first-order-absorption"><i class="fa fa-check"></i><b>6.3</b> ADVAN11과 12 - Three Compartment Linear Model (IV and First Order Absorption)</a></li>
<li class="chapter" data-level="6.4" data-path="newer-advan.html"><a href="newer-advan.html#advan13---general-nonlinear-model-using-lsoda"><i class="fa fa-check"></i><b>6.4</b> ADVAN13 - General Nonlinear Model using LSODA</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="7" data-path="PRED.html"><a href="PRED.html"><i class="fa fa-check"></i><b>7</b> $PRED: ADVAN을 쓰지 않는 코딩</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="7.1" data-path="PRED.html"><a href="PRED.html#pred와-predpp-library사용할-때의-차이"><i class="fa fa-check"></i><b>7.1</b> $PRED와 PREDPP library사용할 때의 차이</a></li>
<li class="chapter" data-level="7.2" data-path="PRED.html"><a href="PRED.html#pred를-써야-하는-경우"><i class="fa fa-check"></i><b>7.2</b> $PRED를 써야 하는 경우</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="8" data-path="IE.html"><a href="IE.html"><i class="fa fa-check"></i><b>8</b> 초기추정값</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="8.1" data-path="IE.html"><a href="IE.html#IE-role"><i class="fa fa-check"></i><b>8.1</b> 초기 추정값의 의미와 역할</a></li>
<li class="chapter" data-level="8.2" data-path="IE.html"><a href="IE.html#왜-좋은-초기추정값을-선택해야-하는가"><i class="fa fa-check"></i><b>8.2</b> 왜 좋은 초기추정값을 선택해야 하는가?</a></li>
<li class="chapter" data-level="8.3" data-path="IE.html"><a href="IE.html#fixed-random-meaning"><i class="fa fa-check"></i><b>8.3</b> 고정효과, 임의효과 파라미터의 의미와 초기추정값의 지정</a></li>
<li class="chapter" data-level="8.4" data-path="IE.html"><a href="IE.html#theta의-초기추정값-지정"><i class="fa fa-check"></i><b>8.4</b> THETA의 초기추정값 지정</a></li>
<li class="chapter" data-level="8.5" data-path="IE.html"><a href="IE.html#omega의-초기추정값-지정"><i class="fa fa-check"></i><b>8.5</b> OMEGA의 초기추정값 지정</a></li>
<li class="chapter" data-level="8.6" data-path="IE.html"><a href="IE.html#sigma의-초기추정값-지정"><i class="fa fa-check"></i><b>8.6</b> SIGMA의 초기추정값 지정</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="9" data-path="estimation-methods.html"><a href="estimation-methods.html"><i class="fa fa-check"></i><b>9</b> 파라미터 추정 방법 및 세팅</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="9.1" data-path="estimation-methods.html"><a href="estimation-methods.html#추정-방법-및-관련-옵션"><i class="fa fa-check"></i><b>9.1</b> 추정 방법 및 관련 옵션</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="9.1.1" data-path="estimation-methods.html"><a href="estimation-methods.html#noabort"><i class="fa fa-check"></i><b>9.1.1</b> NOABORT</a></li>
<li class="chapter" data-level="9.1.2" data-path="estimation-methods.html"><a href="estimation-methods.html#maxeval"><i class="fa fa-check"></i><b>9.1.2</b> MAXEVAL</a></li>
<li class="chapter" data-level="9.1.3" data-path="estimation-methods.html"><a href="estimation-methods.html#method"><i class="fa fa-check"></i><b>9.1.3</b> METHOD</a></li>
<li class="chapter" data-level="9.1.4" data-path="estimation-methods.html"><a href="estimation-methods.html#interaction"><i class="fa fa-check"></i><b>9.1.4</b> INTERACTION</a></li>
<li class="chapter" data-level="9.1.5" data-path="estimation-methods.html"><a href="estimation-methods.html#print"><i class="fa fa-check"></i><b>9.1.5</b> PRINT</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="9.2" data-path="estimation-methods.html"><a href="estimation-methods.html#nonmem-추정"><i class="fa fa-check"></i><b>9.2</b> NONMEM 추정</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="9.2.1" data-path="estimation-methods.html"><a href="estimation-methods.html#ols-방식"><i class="fa fa-check"></i><b>9.2.1</b> OLS 방식</a></li>
<li class="chapter" data-level="9.2.2" data-path="estimation-methods.html"><a href="estimation-methods.html#wls-방식"><i class="fa fa-check"></i><b>9.2.2</b> WLS 방식</a></li>
<li class="chapter" data-level="9.2.3" data-path="estimation-methods.html"><a href="estimation-methods.html#els-방식"><i class="fa fa-check"></i><b>9.2.3</b> ELS 방식</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="9.3" data-path="estimation-methods.html"><a href="estimation-methods.html#likelihood"><i class="fa fa-check"></i><b>9.3</b> Likelihood</a></li>
<li class="chapter" data-level="9.4" data-path="estimation-methods.html"><a href="estimation-methods.html#taylor-전개식"><i class="fa fa-check"></i><b>9.4</b> Taylor 전개식</a></li>
<li class="chapter" data-level="9.5" data-path="estimation-methods.html"><a href="estimation-methods.html#likelihood-ratio-test"><i class="fa fa-check"></i><b>9.5</b> Likelihood Ratio Test</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="10" data-path="use-of-xpose4.html"><a href="use-of-xpose4.html"><i class="fa fa-check"></i><b>10</b> NONMEM 실행결과 해석 및 Xpose4 사용법</a></li>
<li class="chapter" data-level="11" data-path="covariate-analysis.html"><a href="covariate-analysis.html"><i class="fa fa-check"></i><b>11</b> 공변량 분석</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="11.1" data-path="covariate-analysis.html"><a href="covariate-analysis.html#공변량-분석의-일반적-절차"><i class="fa fa-check"></i><b>11.1</b> 공변량 분석의 일반적 절차</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="11.1.1" data-path="covariate-analysis.html"><a href="covariate-analysis.html#variable-eval"><i class="fa fa-check"></i><b>11.1.1</b> 항목 평가 (variable evaluation)</a></li>
<li class="chapter" data-level="11.1.2" data-path="covariate-analysis.html"><a href="covariate-analysis.html#cov-screening"><i class="fa fa-check"></i><b>11.1.2</b> 공변량 스크리닝 (covariate screening)</a></li>
<li class="chapter" data-level="11.1.3" data-path="covariate-analysis.html"><a href="covariate-analysis.html#colinearity"><i class="fa fa-check"></i><b>11.1.3</b> 공선성(co-linearity)에 대한 고려</a></li>
<li class="chapter" data-level="11.1.4" data-path="covariate-analysis.html"><a href="covariate-analysis.html#공변량-평가-전진선택forward-selection"><i class="fa fa-check"></i><b>11.1.4</b> 공변량 평가: 전진선택(forward-selection)</a></li>
<li class="chapter" data-level="11.1.5" data-path="covariate-analysis.html"><a href="covariate-analysis.html#공변량-평가-후진제거backward-elimination"><i class="fa fa-check"></i><b>11.1.5</b> 공변량 평가: 후진제거(backward-elimination)</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="11.2" data-path="covariate-analysis.html"><a href="covariate-analysis.html#공변량-분석-관련-추가-고려-사항"><i class="fa fa-check"></i><b>11.2</b> 공변량 분석 관련 추가 고려 사항</a></li>
</ul></li>
<li class="part"><span><b>II 모델 진단 및 약동학-약력학 연계 모델</b></span></li>
<li class="chapter" data-level="12" data-path="diag-eval.html"><a href="diag-eval.html"><i class="fa fa-check"></i><b>12</b> 모델 진단/평가 개론</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="12.1" data-path="diag-eval.html"><a href="diag-eval.html#모델-진단과-평가의-일반-특성"><i class="fa fa-check"></i><b>12.1</b> 모델 진단과 평가의 일반 특성</a></li>
<li class="chapter" data-level="12.2" data-path="diag-eval.html"><a href="diag-eval.html#모델-진단평가의-요소"><i class="fa fa-check"></i><b>12.2</b> 모델 진단/평가의 요소</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="12.2.1" data-path="diag-eval.html"><a href="diag-eval.html#적합도의-확인-방법"><i class="fa fa-check"></i><b>12.2.1</b> 적합도의 확인 방법</a></li>
<li class="chapter" data-level="12.2.2" data-path="diag-eval.html"><a href="diag-eval.html#파라미터의-정확성과-정밀성"><i class="fa fa-check"></i><b>12.2.2</b> 파라미터의 정확성과 정밀성</a></li>
<li class="chapter" data-level="12.2.3" data-path="diag-eval.html"><a href="diag-eval.html#재현성"><i class="fa fa-check"></i><b>12.2.3</b> 재현성</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="12.3" data-path="diag-eval.html"><a href="diag-eval.html#맺음말"><i class="fa fa-check"></i><b>12.3</b> 맺음말</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="13" data-path="fit.html"><a href="fit.html"><i class="fa fa-check"></i><b>13</b> 모델 적합 상태에 대한 진단</a></li>
<li class="chapter" data-level="14" data-path="cov.html"><a href="cov.html"><i class="fa fa-check"></i><b>14</b> NONMEM의 $COVARIANCE</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="14.1" data-path="cov.html"><a href="cov.html#cov-example"><i class="fa fa-check"></i><b>14.1</b> 실제 사례</a></li>
<li class="chapter" data-level="14.2" data-path="cov.html"><a href="cov.html#nonmem-document"><i class="fa fa-check"></i><b>14.2</b> NONMEM document</a></li>
<li class="chapter" data-level="14.3" data-path="cov.html"><a href="cov.html#이론적-배경---mle"><i class="fa fa-check"></i><b>14.3</b> 이론적 배경 - MLE</a></li>
<li class="chapter" data-level="14.4" data-path="cov.html"><a href="cov.html#r에서의-구현"><i class="fa fa-check"></i><b>14.4</b> R에서의 구현</a></li>
<li class="chapter" data-level="14.5" data-path="cov.html"><a href="cov.html#Theoph"><i class="fa fa-check"></i><b>14.5</b> Theophylline 예제 데이터셋</a></li>
<li class="chapter" data-level="14.6" data-path="cov.html"><a href="cov.html#eigenvalue"><i class="fa fa-check"></i><b>14.6</b> 고유값(Eigenvalue)</a></li>
<li class="chapter" data-level="14.7" data-path="cov.html"><a href="cov.html#결론"><i class="fa fa-check"></i><b>14.7</b> 결론</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="15" data-path="parameters.html"><a href="parameters.html"><i class="fa fa-check"></i><b>15</b> 모델 파라미터의 적절성</a></li>
<li class="chapter" data-level="16" data-path="evaluation.html"><a href="evaluation.html"><i class="fa fa-check"></i><b>16</b> 모델의 예측성능 평가</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="16.1" data-path="evaluation.html"><a href="evaluation.html#외부검증external-validation내부검증internal-validation"><i class="fa fa-check"></i><b>16.1</b> 외부검증(External validation)/내부검증(Internal validation)</a></li>
<li class="chapter" data-level="16.2" data-path="evaluation.html"><a href="evaluation.html#붓스트랩-bootstrap"><i class="fa fa-check"></i><b>16.2</b> 붓스트랩 (Bootstrap)</a></li>
<li class="chapter" data-level="16.3" data-path="evaluation.html"><a href="evaluation.html#simulation-based-diagnostics"><i class="fa fa-check"></i><b>16.3</b> Simulation-based diagnostics</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="16.3.1" data-path="evaluation.html"><a href="evaluation.html#사후-예측-점검-posterior-predictive-check"><i class="fa fa-check"></i><b>16.3.1</b> 사후 예측 점검 (posterior predictive check)</a></li>
<li class="chapter" data-level="16.3.2" data-path="evaluation.html"><a href="evaluation.html#시각적-예측-점검-visual-predictive-check"><i class="fa fa-check"></i><b>16.3.2</b> 시각적 예측 점검 (visual predictive check)</a></li>
<li class="chapter" data-level="16.3.3" data-path="evaluation.html"><a href="evaluation.html#수치적-예측-점검-numerical-predictive-check"><i class="fa fa-check"></i><b>16.3.3</b> 수치적 예측 점검 (numerical predictive check)</a></li>
</ul></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="17" data-path="basic-pkpd.html"><a href="basic-pkpd.html"><i class="fa fa-check"></i><b>17</b> 약동-약력(PK-PD) 모델링의 이론적 기초</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="17.1" data-path="basic-pkpd.html"><a href="basic-pkpd.html#관련-개념"><i class="fa fa-check"></i><b>17.1</b> 관련 개념</a></li>
<li class="chapter" data-level="17.2" data-path="basic-pkpd.html"><a href="basic-pkpd.html#약력학pd-및-약동-약력pk-pd-데이터의-특성"><i class="fa fa-check"></i><b>17.2</b> 약력학(PD) 및 약동-약력(PK-PD) 데이터의 특성</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="17.2.1" data-path="basic-pkpd.html"><a href="basic-pkpd.html#pd-데이터"><i class="fa fa-check"></i><b>17.2.1</b> PD 데이터</a></li>
<li class="chapter" data-level="17.2.2" data-path="basic-pkpd.html"><a href="basic-pkpd.html#pk-pd-데이터"><i class="fa fa-check"></i><b>17.2.2</b> PK-PD 데이터</a></li>
<li class="chapter" data-level="17.2.3" data-path="basic-pkpd.html"><a href="basic-pkpd.html#pd-데이터를-모델링할-때-고려할-점"><i class="fa fa-check"></i><b>17.2.3</b> PD 데이터를 모델링할 때 고려할 점</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="17.3" data-path="basic-pkpd.html"><a href="basic-pkpd.html#pk와-pd의-관계"><i class="fa fa-check"></i><b>17.3</b> PK와 PD의 관계</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="18" data-path="pkpd-link.html"><a href="pkpd-link.html"><i class="fa fa-check"></i><b>18</b> PK-PD 연결 방법과 적합법</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="18.1" data-path="pkpd-link.html"><a href="pkpd-link.html#pd-데이터-및-pd-모델의-특징"><i class="fa fa-check"></i><b>18.1</b> PD 데이터 및 PD 모델의 특징</a></li>
<li class="chapter" data-level="18.2" data-path="pkpd-link.html"><a href="pkpd-link.html#pk-pd-데이터를-다룰-때-고려할-점"><i class="fa fa-check"></i><b>18.2</b> PK-PD 데이터를 다룰 때 고려할 점</a></li>
<li class="chapter" data-level="18.3" data-path="pkpd-link.html"><a href="pkpd-link.html#pkpd-link-method"><i class="fa fa-check"></i><b>18.3</b> PK-PD 연결 방법 (적합법)</a></li>
<li class="chapter" data-level="18.4" data-path="pkpd-link.html"><a href="pkpd-link.html#direct-pkpd"><i class="fa fa-check"></i><b>18.4</b> 직접효과 PK-PD 모델의 예(Examples of direct effect PK-PD model)</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="18.4.1" data-path="pkpd-link.html"><a href="pkpd-link.html#동시적합법sim-simultaneous-fitting"><i class="fa fa-check"></i><b>18.4.1</b> 동시적합법(SIM, Simultaneous fitting)</a></li>
<li class="chapter" data-level="18.4.2" data-path="pkpd-link.html"><a href="pkpd-link.html#순차적합법-sequential-fitting"><i class="fa fa-check"></i><b>18.4.2</b> 순차적합법 (Sequential fitting)</a></li>
<li class="chapter" data-level="18.4.3" data-path="pkpd-link.html"><a href="pkpd-link.html#ipp-individual-pk-parameters"><i class="fa fa-check"></i><b>18.4.3</b> IPP (Individual PK Parameters)</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="18.5" data-path="pkpd-link.html"><a href="pkpd-link.html#indirect-pkpd"><i class="fa fa-check"></i><b>18.5</b> 간접효과 PK-PD 모델의 예 (Examples of PK-PD model with Indirect response)</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="18.5.1" data-path="pkpd-link.html"><a href="pkpd-link.html#sim과-pppd-데이터셋-및-제어구문"><i class="fa fa-check"></i><b>18.5.1</b> SIM과 PPP&D 데이터셋 및 제어구문</a></li>
<li class="chapter" data-level="18.5.2" data-path="pkpd-link.html"><a href="pkpd-link.html#ppp의-데이터셋-및-제어구문"><i class="fa fa-check"></i><b>18.5.2</b> PPP의 데이터셋 및 제어구문</a></li>
<li class="chapter" data-level="18.5.3" data-path="pkpd-link.html"><a href="pkpd-link.html#ipp의-데이터셋-및-제어구문"><i class="fa fa-check"></i><b>18.5.3</b> IPP의 데이터셋 및 제어구문</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="18.6" data-path="pkpd-link.html"><a href="pkpd-link.html#pk-pd-연결방법적합법-비교"><i class="fa fa-check"></i><b>18.6</b> PK-PD 연결방법(적합법) 비교</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="18.6.1" data-path="pkpd-link.html"><a href="pkpd-link.html#각-방법의-장점-및-단점"><i class="fa fa-check"></i><b>18.6.1</b> 각 방법의 장점 및 단점</a></li>
<li class="chapter" data-level="18.6.2" data-path="pkpd-link.html"><a href="pkpd-link.html#각-방법의-소요시간-및-정밀도-비교"><i class="fa fa-check"></i><b>18.6.2</b> 각 방법의 소요시간 및 정밀도 비교</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="18.7" data-path="pkpd-link.html"><a href="pkpd-link.html#pk-pd-연결방법적합법-요약-및-결론"><i class="fa fa-check"></i><b>18.7</b> PK-PD 연결방법(적합법) 요약 및 결론</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="19" data-path="effect-model.html"><a href="effect-model.html"><i class="fa fa-check"></i><b>19</b> 다양한 약물효과 모델링</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="19.1" data-path="effect-model.html"><a href="effect-model.html#pd-model"><i class="fa fa-check"></i><b>19.1</b> PD 모델의 종류</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="19.1.1" data-path="effect-model.html"><a href="effect-model.html#선형모델linear-model"><i class="fa fa-check"></i><b>19.1.1</b> 선형모델(linear model)</a></li>
<li class="chapter" data-level="19.1.2" data-path="effect-model.html"><a href="effect-model.html#로그-선형모델log-linear-model"><i class="fa fa-check"></i><b>19.1.2</b> 로그-선형모델(log-linear model)</a></li>
<li class="chapter" data-level="19.1.3" data-path="effect-model.html"><a href="effect-model.html#emax-model"><i class="fa fa-check"></i><b>19.1.3</b> E<sub>max</sub> model</a></li>
<li class="chapter" data-level="19.1.4" data-path="effect-model.html"><a href="effect-model.html#sigmoid-emax-model-hill-방정식"><i class="fa fa-check"></i><b>19.1.4</b> Sigmoid E<sub>max</sub> model (Hill 방정식)</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="19.2" data-path="effect-model.html"><a href="effect-model.html#pd-모델의-적용"><i class="fa fa-check"></i><b>19.2</b> PD 모델의 적용</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="19.2.1" data-path="effect-model.html"><a href="effect-model.html#일반적인-imax-model-vs.-sigmoid-imax-model"><i class="fa fa-check"></i><b>19.2.1</b> 일반적인 I<sub>max</sub> model vs. Sigmoid I<sub>max</sub> model</a></li>
<li class="chapter" data-level="19.2.2" data-path="effect-model.html"><a href="effect-model.html#다중-약물결합-모델multiple-binding-site-model"><i class="fa fa-check"></i><b>19.2.2</b> 다중 약물결합 모델(multiple binding site model)</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="19.3" data-path="effect-model.html"><a href="effect-model.html#결론-1"><i class="fa fa-check"></i><b>19.3</b> 결론</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="20" data-path="delayed-effect.html"><a href="delayed-effect.html"><i class="fa fa-check"></i><b>20</b> 지연효과 모델</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="20.1" data-path="delayed-effect.html"><a href="delayed-effect.html#지연효과-개요"><i class="fa fa-check"></i><b>20.1</b> 지연효과 개요</a></li>
<li class="chapter" data-level="20.2" data-path="delayed-effect.html"><a href="delayed-effect.html#시간에-따른-pk-pd-관계"><i class="fa fa-check"></i><b>20.2</b> 시간에 따른 PK-PD 관계</a></li>
<li class="chapter" data-level="20.3" data-path="delayed-effect.html"><a href="delayed-effect.html#효과구획-모델"><i class="fa fa-check"></i><b>20.3</b> 효과구획 모델</a></li>
<li class="chapter" data-level="20.4" data-path="delayed-effect.html"><a href="delayed-effect.html#직접효과-vs.-간접효과"><i class="fa fa-check"></i><b>20.4</b> 직접효과 vs. 간접효과</a></li>
<li class="chapter" data-level="20.5" data-path="delayed-effect.html"><a href="delayed-effect.html#turnover-모델"><i class="fa fa-check"></i><b>20.5</b> Turnover 모델</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="20.5.1" data-path="delayed-effect.html"><a href="delayed-effect.html#inhibition-on-production-model-i"><i class="fa fa-check"></i><b>20.5.1</b> Inhibition on production (Model I)</a></li>
<li class="chapter" data-level="20.5.2" data-path="delayed-effect.html"><a href="delayed-effect.html#inhibition-on-loss-model-ii"><i class="fa fa-check"></i><b>20.5.2</b> Inhibition on loss (Model II)</a></li>
<li class="chapter" data-level="20.5.3" data-path="delayed-effect.html"><a href="delayed-effect.html#stimulation-on-production-model-iii"><i class="fa fa-check"></i><b>20.5.3</b> Stimulation on production (Model III)</a></li>
<li class="chapter" data-level="20.5.4" data-path="delayed-effect.html"><a href="delayed-effect.html#stimulation-on-loss-model-iv"><i class="fa fa-check"></i><b>20.5.4</b> Stimulation on loss (Model IV)</a></li>
<li class="chapter" data-level="20.5.5" data-path="delayed-effect.html"><a href="delayed-effect.html#기저값"><i class="fa fa-check"></i><b>20.5.5</b> 기저값</a></li>
</ul></li>
</ul></li>
<li class="appendix"><span><b>별첨</b></span></li>
<li class="chapter" data-level="A" data-path="nonmem-output.html"><a href="nonmem-output.html"><i class="fa fa-check"></i><b>A</b> NONMEM 실행결과</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="참고문헌.html"><a href="참고문헌.html"><i class="fa fa-check"></i>참고문헌</a></li>
<li class="divider"></li>
<li><a href="https://pipetcpt.github.io/basic/basic.pdf">PDF 보기</a></li>
<li><a href="http://pipet.or.kr/books/" target="_blank">Published by PIPET</a></li>
</ul>
</nav>
</div>
<div class="book-body">
<div class="body-inner">
<div class="book-header" role="navigation">
<h1>
<i class="fa fa-circle-o-notch fa-spin"></i><a href="./">계량약리학 워크샵 - 초급 과정</a>
</h1>
</div>
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<div class="page-inner">
<section class="normal" id="section-">
<div id="parameters" class="section level1 hasAnchor" number="15">
<h1><span class="header-section-number">Chapter 15</span> 모델 파라미터의 적절성<a href="parameters.html#parameters" class="anchor-section" aria-label="Anchor link to header"></a></h1>
<p>전상일
</p>
<hr />
<p>본 장에서는 경험적 베이즈 추정값(Empirical Bayes Estimates, EBEs)에 기초한 진단 방법을 소개하고, ETA shrinkage(축소), EPSILON shrinkage의 의미와 그에 따른 여러 결과들을 살펴보고자 한다. 베이즈 추정법은 개인으로부터 관찰된 데이터와 집단에 대한 사전 정보를 함께 이용하여 분석하는 기법이다. NONMEM에서는 집단의 데이터 속에 포함된 개인에 대한 베이즈 파라미터 추정치를 얻을 수 있는데, 이를 경험적 베이즈 추정값이라 한다. POSTHOC 추정값, 개인 파라미터 추정값(individual parameter estimates) 등은 모두 같은 의미로 사용된다. NONMEM에서는 조건부 추정법을 써서 개인 파라미터 추정값을 얻을 수 있으며, 1차추정법(FO)을 사용하는 경우 $ESTIMATION에서 POSTHOC 옵션을 추가하여 개인 파라미터 추정값을 얻을 수 있다. 이러한 개인 파라미터 추정값은 모델의 진단, 추정 및 결과값의 예측, 시뮬레이션 등에 사용될 수 있고, 그 중 모델의 진단 과정에서는 IPRED vs DV, IWRES vs IPRED, EBE vs EBE, EBE vs Covariate, GAM 등에 활용된다. 그림 <a href="parameters.html#fig:ebe-cov">15.1</a>에는 EBE vs Covariate의 예시가 나와있는데, 여기서는 청소율에 대한 ETA의 분포와 공변량 사이의 경향성을 파악할 수 있다.</p>
<div class="figure" style="text-align: center"><span style="display:block;" id="fig:ebe-cov"></span>
<img src="figures/15-fig-01.png" alt="Example of EBE vs Covariates (Bonate 2011)" width="100%" />
<p class="caption">
그림 15.1: Example of EBE vs Covariates <span class="citation">(<a href="#ref-bonate" role="doc-biblioref">Bonate 2011</a>)</span>
</p>
</div>
<p>개인 파라미터의 추정 시, 이에 대한 정보를 제공하는 데이터가 적거나 없을 때, 그 파라미터의 값은 종종 대표값으로 축소(shrinkage)된다. 반대로, 해당 파라미터를 설명하는 데 필요한 관찰값이 많이 존재한다면 모델의 적합을 향상시키는 방향, 즉 개인 파라미터를 집단의 대표값으로부터 더 멀어진 값으로 정할 가능성이 커지게 된다(그림 <a href="parameters.html#fig:eta-shrinkage">15.2</a>). 데이터가 충분치 않은 경우에는 개인별 η를 구할 수 없기 때문에 개인 파라미터 추정값을 구할 수 없고, 이때 각 개인의 모델은 해당 파라미터의 대표값을 이용하게 된다.</p>
<div class="figure" style="text-align: center"><span style="display:block;" id="fig:eta-shrinkage"></span>
<img src="figures/15-fig-02.png" alt="Concept of η shrinkage (Savic 2007)" width="50%" />
<p class="caption">
그림 15.2: Concept of η shrinkage <span class="citation">(<a href="#ref-uppsala" role="doc-biblioref">Savic 2007</a>)</span>
</p>
</div>
<p></p>
<p>NONMEM에서 결과 파일의 ETAshrink(%)를 보면, 개인간 변이를 허용한 파라미터의 ETA shrinkage 값을 확인할 수 있다. ETA shrinkage는 다음과 같이 계산할 수 있는데, 각 개인 별 η의 표준편차를 ω로 나누어서 1에서 뺀 값이다.
<span class="math display" id="eq:eta-sh">\[\begin{equation}
\eta_{sh} = 1 - \frac{SD(\hat\eta_{ph})}{w}
\tag{15.1}
\end{equation}\]</span></p>
<p>η의 표준편차와 ω의 차이가 작을수록 ETA shrinkage는 작아지는데, 이 값이 0.2 – 0.3 보다 크다면 데이터가 충분치 않은 상황인지 확인해야 하고, 해당 EBE를 이용한 결과물이 있다면 신뢰할 수 있는 결과인지 확인해 보아야 한다.</p>
<p>ETA shrinkage가 커지면 다음과 같은 현상들이 나타날 수 있다.</p>
<p>첫째로, 분포 모양의 변화이다. ETA shrinkage가 큰 상황에서는 ω값이 작게 추정되거나, ETA의 분포가 비정규분포를 보일 수도 있다(그림 <a href="parameters.html#fig:eta-shrinkage-plot">15.3</a>).</p>
<div class="figure" style="text-align: center"><span style="display:block;" id="fig:eta-shrinkage-plot"></span>
<img src="figures/15-fig-03.png" alt="Example 1 - Consequences of η shrinkage (Savic 2007)" width="50%" />
<p class="caption">
그림 15.3: Example 1 - Consequences of η shrinkage <span class="citation">(<a href="#ref-uppsala" role="doc-biblioref">Savic 2007</a>)</span>
</p>
</div>
<p></p>
<p>둘째로, ETA 평균값의 유의한 변화이다. ETA shrinkage로 인해 아래와 같이 ETABAR가 0과 유의하게 다르다는 결과가 나올 수 있다. 그림 <a href="parameters.html#fig:ex2-cons">15.4</a>의 아래 그림을 보면, 첫번째 관측치와 마지막 관측치가 어느 시점인지에 따라, 즉 해당 파라미터를 설명할 수 있는 데이터의 양이 얼마나 있느냐에 따라 POSTHOC Ka와 CL의 분포 및 ETABAR 값이 어떻게 변화하는지를 확인할 수 있는데, 데이터가 충분하지 못한 경우 ETABAR가 0과 유의하게 다를 가능성이 높다는 것을 보여준다.</p>
<div class="figure" style="text-align: center"><span style="display:block;" id="fig:ex2-cons"></span>
<img src="figures/15-fig-04.png" alt="Example 2 - Consequences of η shrinkage (Savic 2007)" width="100%" />
<p class="caption">
그림 15.4: Example 2 - Consequences of η shrinkage <span class="citation">(<a href="#ref-uppsala" role="doc-biblioref">Savic 2007</a>)</span>
</p>
</div>
<p>셋째로, 파라미터간 상관관계가 소실되거나 유발(Hidden or induced parameter correlation)될 수 있다. 그림 <a href="parameters.html#fig:ex3-cons">15.5</a>의 좌측처럼 파라미터(CL vs Vc)간의 상관관계가 소실되는 경우가 생길 수 있고, 우측 그림처럼 파라미터 (E<sub>max</sub> vs EC<sub>50</sub>) 간의 상관관계가 유발되는 경우가 생길 수 있다. 그림 <a href="parameters.html#fig:induced-corr">15.6</a>에서도 ETA shrinkage(%)가 커지면서 상관관계가 유발 또는 소실되는 것을 확인할 수 있다.</p>
<div class="figure" style="text-align: center"><span style="display:block;" id="fig:ex3-cons"></span>
<img src="figures/15-fig-05.png" alt="Example 3 - Consequences of η shrinkage (Savic 2007)" width="100%" />
<p class="caption">
그림 15.5: Example 3 - Consequences of η shrinkage <span class="citation">(<a href="#ref-uppsala" role="doc-biblioref">Savic 2007</a>)</span>
</p>
</div>
<div class="figure" style="text-align: center"><span style="display:block;" id="fig:induced-corr"></span>
<img src="assets/media-15/image8.png" alt="Induced or hidden correlation according to average shrinkage (%) (Savic 2007)" width="100%" />
<p class="caption">
그림 15.6: Induced or hidden correlation according to average shrinkage (%) <span class="citation">(<a href="#ref-uppsala" role="doc-biblioref">Savic 2007</a>)</span>
</p>
</div>
<p>마지막으로, 공변량에 대해서도 마찬가지 결과가 나타날 수 있으며, 파라미터 또는 EBE와 공변량 사이의 상관관계가 소실되거나 유발될 수 있다(그림 <a href="parameters.html#fig:ex4-cons">15.7</a>).</p>
<div class="figure" style="text-align: center"><span style="display:block;" id="fig:ex4-cons"></span>
<img src="figures/15-fig-06.png" alt="Example 4 - Consequences of η shrinkage (Savic 2007)" width="100%" />
<p class="caption">
그림 15.7: Example 4 - Consequences of η shrinkage <span class="citation">(<a href="#ref-uppsala" role="doc-biblioref">Savic 2007</a>)</span>
</p>
</div>
<p>데이터가 부족한 경우 EPSILON shrinkage 또한 커질 수 있는데, 이는 다음의 수식으로 구할 수 있다.
<span class="math display" id="eq:eps-iwres">\[\begin{equation}
\epsilon_{sh} = 1 - SD(IWRES)
\tag{15.2}
\end{equation}\]</span></p>
<p>EPSILON shrinkage는 1에서 IWRES의 표준편차를 뺀 값으로 이 때 사용되는 IWRES의 수식은 다음과 같다.
<span class="math display" id="eq:iwres-ipred">\[\begin{equation}
IWRES_{ij} = \frac{DV_{ij}- IPRED_{ij}}{SD(\epsilon)} \ \text{(If IPRED} \rightarrow \text{DV, IWRES} \rightarrow 0)
\tag{15.3}
\end{equation}\]</span></p>
<p>희박한 자료의 경우 그림 <a href="parameters.html#fig:concept-eps-shrinkage">15.8</a>처럼 IPRED가 DV를 향해 축소되는 현상이 나타나게 되는데, IPRED가 DV에 가까워질수록 IWRES는 0에 가까워지며, EPSILON shrinkage는 커지게 된다.</p>
<div class="figure" style="text-align: center"><span style="display:block;" id="fig:concept-eps-shrinkage"></span>
<img src="figures/15-fig-07.png" alt="Concept of ε shrinkage (Savic 2007)" width="50%" />
<p class="caption">
그림 15.8: Concept of ε shrinkage <span class="citation">(<a href="#ref-uppsala" role="doc-biblioref">Savic 2007</a>)</span>
</p>
</div>
<p></p>
<p>EPSILON shrinkage의 결과로 다음과 같은 현상들이 나타날 수 있다.</p>
<p>첫째로, 구조모델의 오지정(misspecification)을 찾아내는데 어려움을 겪을 수 있다. 아래 그림 <a href="parameters.html#fig:perfect-fit">15.9</a> 우측을 보면, 예측이 매우 잘된 것으로 보이지만, 실제는 EPSILON shrinkage로 인해 IPRED가 DV로 향해 축소되는 이른바 “Perfect fit phenomenon”이 나타난 것이다. 원래 모델은 0차 흡수 모델이고, 이를 1차 흡수모델로 설명한 경우인데, 흡수를 설명할 수 있는 데이터가 충분히 있는 경우 (그림 <a href="parameters.html#fig:perfect-fit">15.9</a> 좌측) 모델 오지정을 찾아낼 수 있지만, 데이터가 부족한 경우 이를 찾아내기가 어렵다.</p>
<div class="figure" style="text-align: center"><span style="display:block;" id="fig:perfect-fit"></span>
<img src="figures/15-fig-08.png" alt="Perfect fit phenomenon (Savic 2007)" width="100%" />
<p class="caption">
그림 15.9: Perfect fit phenomenon <span class="citation">(<a href="#ref-uppsala" role="doc-biblioref">Savic 2007</a>)</span>
</p>
</div>
<p>2구획 모델을 1구획 모델로 설명한 경우(그림 <a href="parameters.html#fig:1comp-2comp">15.10</a>), Sigmoid Emax 모델을 Linear Emax 모델로 설명한 경우(그림 <a href="parameters.html#fig:linear-sigmoidal">15.11</a>) 등에서도 데이터가 부족한 경우 EPSILON shrinkage가 커지고, 모델의 오지정을 찾아내기가 어렵게 된다.</p>
<div class="figure" style="text-align: center"><span style="display:block;" id="fig:1comp-2comp"></span>
<img src="figures/15-fig-09.png" alt="1-compartment model fitted to data simulated with a 2-compartment model (Savic 2007)" width="100%" />
<p class="caption">
그림 15.10: 1-compartment model fitted to data simulated with a 2-compartment model <span class="citation">(<a href="#ref-uppsala" role="doc-biblioref">Savic 2007</a>)</span>
</p>
</div>
<div class="figure" style="text-align: center"><span style="display:block;" id="fig:linear-sigmoidal"></span>
<img src="figures/15-fig-10.png" alt="Linear Emax model fitted to data simulated with a sigmoidal Emax model (Savic 2007)" width="100%" />
<p class="caption">
그림 15.11: Linear Emax model fitted to data simulated with a sigmoidal Emax model <span class="citation">(<a href="#ref-uppsala" role="doc-biblioref">Savic 2007</a>)</span>
</p>
</div>
<p>둘째로, IWRES를 활용하여 잔차모델의 오지정을 확인하는 것이 어려울 수 있다. 그림 <a href="parameters.html#fig:low-IWRES">15.12</a>에 나타난 것처럼 관측치가 많은 경우 IWRES 플롯을 통해 잔차 분포의 경향성을 확인할 수 있는데, 관측치가 적은 경우 EPSILON shrinkage가 커지면서 잔차 분포의 경향성이 점점 사라지는 것을 확인할 수 있다.</p>
<div class="figure" style="text-align: center"><span style="display:block;" id="fig:low-IWRES"></span>
<img src="figures/15-fig-11.png" alt="Low power of IWRES to diagnose Residual error misspecification (Savic 2007)" width="100%" />
<p class="caption">
그림 15.12: Low power of IWRES to diagnose Residual error misspecification <span class="citation">(<a href="#ref-uppsala" role="doc-biblioref">Savic 2007</a>)</span>
</p>
</div>
<!-- **참고문헌** -->
<!-- 1. > Peter L. Bonate, Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Modeling and -->
<!-- > Simulation 2~nd~ edition, 2011 [@bonate] -->
<!-- 2. > Uppsala University, Empirical Bayes Estimate(EBE)-Based Diagnostics, 2007 [@uppsala] -->
</div>
<h3>참고문헌<a href="참고문헌.html#참고문헌" class="anchor-section" aria-label="Anchor link to header"></a></h3>
<div id="refs" class="references csl-bib-body hanging-indent">
<div id="ref-bonate" class="csl-entry">
Bonate, Peter. 2011. <em>Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Modeling and Simulation</em>. New York: Springer. <a href="https://www.springer.com/gp/book/9781441994844">https://www.springer.com/gp/book/9781441994844</a>.
</div>
<div id="ref-uppsala" class="csl-entry">
Savic, Karlsson, R. M. 2007. <em>Shrinkage in Empirical Bayes Estimates for Diagnostics and Estimation: Problems and Solutions</em>. Uppsala, Sweden: Uppsala University; Uppsala University. <a href="https://www.page-meeting.org/pdf_assets/9436-EBE_PAGE07_1_web.pdf">https://www.page-meeting.org/pdf_assets/9436-EBE_PAGE07_1_web.pdf</a>.
</div>
</div>
</section>
</div>
</div>
</div>
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</div>
</div>
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